丙泊酚治疗作用的研究进展
丙泊酚(propofol), 其化大名为2,6-双异丙基苯酚,
是目前临床上广泛用于麻醉诱导、麻醉保持、icu危重病人镇静的一种新型疾速、短效静脉麻醉药。它存在麻醉诱导起效快、清醒敏捷且功能恢复完美,
术后恶心呕吐发生率低等长处。研究证实丙泊酚在产生普遍中枢抑制作用的同时,
还具备降低脑耗氧量、降低颅内压(icp)和抗惊厥、抗炎症、抗氧化和支气管舒张特性。因此目前丙泊酚已应用于创伤性脑损伤, 癫痫连续状况,
哮喘持续状态和脓毒症等危重疾病的处置中。
1 丙泊酚的抗炎跟抗氧化特征
1.1
丙泊酚的抗炎特性
前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) 属于促炎症细胞因子类, 重要包含肿瘤坏逝世因子α(tnf - α)
、白介素- 1( il - 1) 、il - 6 、il - 8 等, 主要介导免疫和炎性反映, 使机体对创伤、应激产生全身适应性反响,
由此触发的细胞因子级联反应可放大炎性反映, 并成为机体防备反响不可缺乏的一局部。沾染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和释放过多,
损坏了促炎症和抗炎症细胞因子的均衡, 可能导致全身性炎性反应综合征(sirs) 、多器官功能不全综合症(mods)
等重大并发症。
丙泊酚能减少前炎性细胞因子的发生和释放, 抑制中性粒细胞的功效。研究证切实大鼠内毒素血症模型中丙泊酚能显著减少tnfα、il-1
、il-6、il-8和il-10的产生和开释。takaono等以脂多糖刺激人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下对il-6和il-10均表现为抑制造用。sayin和baker等在鼠内毒素急性肺损害模型中发明,
无论伤害前, 仍是损伤同时或伤害后运用丙泊酚医治, 均能改良其生存率,
同时支气管肺泡灌洗液增长的幅度、肺组织亚硝酸盐、tnfα、髓过氧化物酶(mpo)活性和蛋白程度以及肺浸透指数和肺组织引诱性一氧化氮合酶
(inos)表白显明下降。与此相仿,
kwak等在兔内毒素急性肺损伤模型中也发现丙泊酚能降低肺损害评分和支气管肺泡灌洗液中il-8的程度。
中性粒细胞的免疫作用一方面体当初它是机体抵抗沾染的主要效应细胞，重要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，维护机体；另一方面，它可引起活性氧簇适量积累，引发或加重多器官功效阻碍。研讨显示丙泊酚能显明抑制中性粒细胞的趋化作用、黏附跟通过内皮细胞单层的迁徙、吞噬作用和活性氧簇的发生，且呈剂量依附性。多数研讨证实丙泊酚岂但能抑制自在基的天生，而且能肃清自在基，表示抑制呼吸暴发（respiratory
burst）的抗氧化特征。丙泊酚调节中性粒细胞名义的n-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（n-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，fmlp）受体而抑制细胞内ca2+浓度增添，也可直接克制电压依附性ca2+通道或内质网贮备的ca2+开释而施展作用。因而，丙泊酚的中性粒细胞抑制造用可能与细胞内ca2+浓度下降有关。fourcade等发明丙泊酚乳化剂（脂质载体）和独自的丙泊酚均能克制前炎性脂质介质溶血磷脂酸、血小板活化因子（paf）和血栓素a2（txa2）引起的血小板凑集，而这种作用可能与细胞内ca2+的浓度转变无关。
在丙泊酚乳化剂中参加依地酸二钠(edta)或次亚硫酸钠,
以作为细菌和真菌成长的抑制剂。研究证实丙泊酚-edta乳化剂中的edta成分也可减轻炎症和脓毒症的前炎性反应。herr等在外科icu病人中随机对比比较了丙泊酚和丙泊酚-edta的保险性和效力，发现与丙泊酚比较，丙泊酚-edta对钙或镁稳态以及肾功能和沉着效应均无影响，但丙泊酚-edta的28天死亡率明显降低（2%比17.5%），揣测这种作用可能与钙、锌或铁的螯配合用有关。研究发当初危重疾病动物模型中低钙、钙螯合或钙拮抗剂均具备重要器官保护作用。edta的保护作用可能与其调节钙内流有关。tnf-α转换酶（tace）是一个多区域、膜固定蛋白，它包括一个锌依赖蛋白酶区域，tace能从它的膜联合前体释放可溶性情势，因此edta引起的锌螯合能降低tace的活性和减少拥有生物活性的tnf-α释放。丙泊酚-edta中的edta成分也可通过铁螯合而产生有利作用，研究证实铁在氧化还原反应和细胞因子的释放中可能起侧重要作用，铁在氧化还原敏感的核因子（nf）-κb的激活进程中施展信号作用。
丙泊酚除了减少前炎性细胞因子的产生和释放外，还可通过调节no天生而产生有利作用。研究表明在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是il-1，tnf-α，烦扰素γ（infγ）和paf能独自或协同诱导inos的转录和翻译，同时原生型nos（cnos）的表达下调。丙泊酚对no生成的影响是庞杂的。在丙泊酚麻醉病人中，丙泊酚可能通过no依赖（cnos）和非依赖机制松弛血管平滑肌而使血管扩大。而在脓毒症病人中，丙泊酚则可通过抑制inos而减少no的生成。在仓鼠盲肠结扎脓毒症模型中证实与脂质乳化剂和抚慰剂比较，丙泊酚能降低inos活性、血浆硝酸盐和亚硝酸盐的浓度、硝酸酪氨酸免疫染色和减轻膈肌功能变态。peng等研究显示丙泊酚能减少脂多糖刺激引起的内皮细胞nos的表达。chen等的研究也表明治疗浓度的丙泊酚能抑制脂多糖刺激巨噬细胞inos的抒发而减少no的生物合成。在脓毒症病人中inos特异性上协调丙泊酚对inos的抉择性作用提醒了在脓毒症病人中丙泊酚可能起到晋升血压的作用。动物试验研究也证实了这一推论。
1．2
丙泊酚的抗氧化特性
丙泊酚包括有一个酚羟基（oh），因此丙泊酚可能通过肃清自由基而存在抗氧化活性。murphy等用电子旋转共振分光镜证明丙泊酚通过与自由基反应造成苯氧基而起到抗氧化剂的作用。另外kaharman等的研究也证明丙泊酚能消除过氧亚硝酸盐。在大鼠，丙泊酚能抑制肝脏微粒体、线粒体和脑突触体氧化应激引起的脂质过氧化。在心脏缺血再灌注模型中，丙泊酚能以剂量依赖方法抑制脂质过氧化作用，同时心脏功能恢复较好。在实施择期四周血管手术病人和在离体心脏缺血再灌注损伤模型中发现丙泊酚能减少脂质过氧化物的构成。sayin等的研究显示丙泊酚能明显减轻冠脉搭桥手术期间心肌的脂质过氧化作用。在猪内毒素血症模型中，与对比动物比较，丙泊酚能明显降低脂质过氧化标志物的水平。在鼠模型中，丙泊酚能明显加强在体红细胞和组织的抗氧化才能。在试验性脊髓损伤模型中，丙泊酚能减轻脊髓组织的脂质过氧化作用。此外也有研究证明丙泊酚能恢复因氧化损伤引起的星形细胞内抗坏血酸（还原性维生素c）水平的降低。
2
丙泊酚在哮喘和copd病人中的利用
对部门危重型哮喘和慢性梗阻性肺疾病（copd）呼吸衰竭患者常需机械通气治疗。在接收机械通气治疗的支气管痉挛患者中常需镇静以减轻病人焦急不安，使机械通气更加平安。研究证实丙泊酚是这类病人幻想的镇静药，由于除了它具有抗炎和抗氧化特性外，丙泊酚还拥有很强的支气管舒张作用。pedersen等在离体豚鼠气管标本中发现丙泊酚具有直接的气管舒张效应，并能抑制碳酰胆碱、组织胺、前列腺素f2α和钾引起的气管收缩作用。ouedragogo等在鼠模型中发现在正常和低氧前提下丙泊酚均具有松弛压缩前（pro-contracted）气道的作用。haskiba等证实丙泊酚能以剂量依赖性方法抑制碳酰胆碱、组织胺和内皮素-1诱发的豚鼠离体气管平滑肌压缩，用机械方式去除内皮或用化学物资抑制前列腺素类及no的合成，均不影响丙泊酚舒张碳酰胆碱、组织胺诱发的气管平滑肌收缩。另外给予β受体阻滞剂也不改变丙泊酚的舒张作用，因此丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用不依赖于气管上皮组织和β肾上腺素受体的激活。hirota等研究证实丙泊酚可以使气管后犬的气管横截面积增添，同时还能够抑制组织胺引起的气管横截面积减少，但这种作用能被阿托品所阻断。
lin等证实丙泊酚抑制碳酰胆碱诱发的气管平滑肌收缩作用可能与细胞内ca2+浓度降低有关，它不仅抑制细胞内钙的释放，而且能抑制细胞外钙的内流，同时研究还发现丙泊酚呈剂量依赖性抑制。麻醉箭http://www.mzj1688.net采用高科技化学成分,见效快，成功率高，安全放心，只要打中目标百分之百倒。肌醇三磷酸（ip3）的合成。此外也有研究证实丙泊酚舒张兔离体气管平滑肌的作用可能与增进atp敏理性钾通道的开放有关。
临床上很多作者对丙泊酚的支气管舒张特性进行了行之有效的研究。gaspareetto等在copd病人麻醉期间给予丙泊酚或intralipid（丙泊酚载体），发现丙泊酚组的峰值压力、气道阻力、内在peep和动态适应性均显著降低。pizov等比拟丙泊酚和巴比妥类药物诱导气管后2min、5min肺内哮鸣音的产生率，成果发现不管是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚组均不呈现哮鸣音，而用巴比妥类药物诱导组则有较高的肺内哮鸣音的产生率，而且丙泊酚诱导后气管内压力低于巴比妥类药物组。eames等的研究也显示用丙泊酚引诱气管患者的呼吸阻力也明显低于用硫喷妥钠或依靠咪酯者。其余研究也证真实
未审须要机械通气的哮喘和copd患者中应用丙泊酚者的气道阻力较低。
3
丙泊酚在严峻脓毒症病人中的利用
多数严峻脓毒症病人常需icu增强治疗。在icu的治疗过程中常需镇静以有助于机械通气和其余性命支撑治疗。研究证着实脓毒症病人中丙泊酚可能具有特别的优胜性。丙泊酚除了能抑制前炎性细胞因子的产生和具有抗氧化作用外，还通过调节no的生成而产生有益作用。业已证实nos存在三种异构体，即原生型nos〔（cnos：nosⅠ（神经元性）和nosⅢ（内皮性）〕和诱生型nos（inos或nosⅡ）。最近又发现nos线粒体异构体（mtnos）。在生理状态下，由cnos产生的no在维持细胞正常功能、血管缓和性和正常血压方面具有调节作用，而在生理情形下个别inos并无活性。然而在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是il-1、tnf-α、inf-γ和paf等单独或协同诱导inos的转录和翻译，
no大批合成，
同时cnos的表达下调，终极引起血管病感性扩大、对血管收缩剂反应性降落以及降低心肌收缩力等一系列病理改变。因此丙泊酚作为一种取舍性inos抑制剂在脓毒症的处理中可能具有特别价值。
4
丙泊酚在创伤性脑损伤病人中的应用
在防治创伤性脑损伤病人继发性脑损伤的治疗计划中平静是主要的医治办法之一。因为丙泊酚起效快，作用时光短，清醒快，因此易于调节，有利于对病人进行按期的唤醒神经功能的评估，同时丙泊酚能有效地降低icp、脑代谢率和脑血流，并保留满足的脑灌注，因而丙泊酚是创伤性脑损伤病人较为幻想的沉着药。研究显示丙泊酚能降低icp畸形或升高病人的icp，同时保存满足的脑灌注压或使脑灌注压有升高。在输注丙泊酚期间，大脑对二氧化碳（co2）和自主调节的反应性坚持畸形，并能保持脑代谢的自主调节。stephan等研究发现丙泊酚能使脑代谢率降低近40%，且呈剂量依赖性。研究还显示丙泊酚能够明显改良大鼠脑部分缺血后的神经功能缺失水平，降低脑梗逝世和脑水肿容积，并减少梗死边沿脑组织细胞的死亡。研究证明丙泊酚的神经掩护作用可能与其降低脑代谢率，降低icp以及高兴γ氨基丁酸a(gabaa)受体，拮抗n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)受体，减少高兴性氨基酸的释放，阻滞电压依赖性钙通道，扫除自由基和抑制脂质过氧化以及减弱缺氧性损伤引起的atp、钙和钠的转变等有关。
5
丙泊酚在难治性癫痫连续状况病人中的应用
难治性癫痫持续状态（refractory status
epilepticus）是指对第一线和第二线治疗药物无效的癫痫持续状态。在癫痫持续状态病人中约有9%～31%的发生难治性癫痫持续状态。临床上用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括咪达唑仑、丙泊酚、大剂量硫喷妥钠或苯巴比妥、托吡酯、静脉抗癫灵、硫加宾、氯安酮、异氟醚和静脉利多卡因等，但临床研究证实静脉持续输注丙泊酚或咪达唑仑是目前治疗难治性癫痫持续状态的较好的办法。
研究证实难治性癫痫持续状态的发生可能与gaba能抑制性传递降低，
nmda高兴性传递加强有关。实验发现在开端用gabaa激昂剂可能把持的癫痫持续状态，在大概1小时后失去对该类药物的敏理性。固然单纯的nmda拮抗剂可能具有神经毒性作用，但当与gabaa冲动剂结合应用时则显示走神经保护作用，因此丙泊酚可能是治疗难治性癫痫持续状态的理想药物。由于丙泊酚除了具有gabaa冲动作用外，还能拮抗nmda受体，调节慢ca2+通道的ca2+内流，因而对海人藻酸（kainic
acid）引起的高兴性毒性具有保护作用。研究证实丙泊酚的抗氧化作用明显强于咪达唑仑，且具有较强的抗惊厥作用。业已证实与咪达唑仑比较，丙泊酚更能快捷有效地节制难治性癫痫持续状态。
综上所述，在危重病人的处置进程中，丙泊酚是一个十分有前程的平静药物，值得临床上推广运用。
